Maailma esimene epilepsiavastane geeniteraapia imiku ajus

Iisraeli teadlased teevad imesid! Nad viisid otse epilepsiahaige imiku ajju puuduva geeni, parandades nii ravimatu epilepsia algpõhjuse.

Iisraeli arstid ja teadlased on teinud meditsiiniajalugu. Esimest korda maailmas tehti raske geneetilise epilepsiaga imiku ajule geeniteraapiat, mille eesmärk ei olnud lihtsalt haiguse sümptomeid leevendada, vaid vigase geeni väljavahetamine. Kui head ravitulemused on pikaajalised, võib see avada tee paljude seni ravimatute neuroloogiliste haiguste raviks.

Protseduur viidi läbi Schneideri lastehaiglas Iisraelis ning selle taga on Jeruusalemma Heebrea Ülikooli teadlased eesotsas professor Rami Aqeilaniga, dr. Naama Orensteiniga ja dr. Dror Krausiga Schneideri laste meditsiinikeskusest ning dr. Yael Weissiga, kes on Mahzi Therapeutics juht.

Prof. Rami Aqeilan Foto: Aqeilan Lab

„See on midagi enamat kui ühe haiguse ravi. See on tõestus, et aju geneetilisi haigusi võib olla võimalik ravida nende algpõhjust parandades,“ ütles Aqeilan ravi tutvustamisel.

Haigus, mis algab juba beebieas

Ravi saanud laps põeb WOREE sündroomi (WWOX-related epileptic encephalopathy), mis on äärmiselt haruldane pärilik haigus. Selle põhjuseks on vigased WWOX geenid. WWOX geen aitab närvirakkudel normaalselt areneda ja toimida. Kui geen ei tööta, tekivad tavaliselt juba esimestel elukuudel rasked epilepsiahood, arengupeetus, lihastoonuse häired ja muud rasked neuroloogilised probleemid, mis kokku tähendavad suurt surmariski. Maailmas on teada vaid mõnikümmend sellise diagnoosiga last.

Praegu puudub WOREE sündroomi jaoks tõhus ravi. Kasutatakse epilepsiaravimeid, mis võivad hoogusid veidi vähendada, kuid suurt kasu neist siiski pole.

Üle kümne aasta kestnud töö – geeniteraapia ei sündinud üleöö

Kuigi käesoleval juhul ravitud konkreetne mutatsioon esineb eriti sageli jemeniitidel ehk Jeemenis sajandeid elanud juutidel, on kogu maailmas tuvastatud arvukalt haigusi põhjustavaid WWOX geeni variante. Ka need mutatsioonid kahjustavad WWOX geeni normaalset talitlust ning on seotud raskete neuroloogilise arenguhäiretega, sealhulgas WOREE sündroomiga.

Kuigi WWOX geeni uuriti algselt selle rolli tõttu vähibioloogias, näitas professor Aqeilani teadustöö, et see geen on hädavajalik ka aju normaalseks arenguks ja närvisüsteemi toimimiseks. Kasutades geneetiliselt muundatud hiiremudeleid, mille ajus oli WWOX geeni avaldumine peatatud, näitas tema uurimisrühm, et geeni “kadumine” põhjustab raskeid neuroloogilisi häireid, sealhulgas epilepsiat, arengupeetust, müeliini moodustumise häireid ning enneaegset surma. Need sümptomid sarnanevad väga WOREE sündroomiga lastel täheldatavatele ilmingutele.

Geeni transpordiks ajurakkudesse kasutati viirust

Paljud inimesed seostavad geeniteraapiat CRISPR-tehnoloogiaga, mille puhul geene muudetakse või parandatakse. Käesoleval juhul kasutati aga teistsugust lähenemist. Uurimisrühm töötas välja geeniasendusravi meetodi, mille puhul kasutatakse adenoassotsieerunud viirusvektorit (AAV9), et viia närvirakkudesse terve WWOX geeni koopia. Katsed näitasid, et juba üks ravidoos taastas WWOX geeni avaldumise ning vähendas katseloomadel epilepsiahoogusid, neuroloogilisi häireid, kasvuprobleeme ja suremust. See andis tugeva tõendi, et WWOX-geeniga seotud haigusi võib olla võimalik ravida.

„See hetk on paljude aastate pikkuse alus- ja rakendusuuringute töö kulminatsioon,“ ütles professor Rami Aqeilan. „See, mis algas soovist mõista ühe geeni bioloogilist funktsiooni, on nüüd kujunenud võimalikuks ravistrateegiaks lastele, kes põevad üht kõige raskemat geneetilise epilepsia vormi.“

Lapse epilepsia ravi algus

Pärast aastatepikkust teadus- ja arendustööd litsentsiti tehnoloogia ettevõttele Mahzi Therapeutics, mis viis programmi järgmisse etappi, valmistades kliiniliseks kasutamiseks sobiva geeniteraapia vektori ning toetades ravipraktikasse viimise uuringuid ja seadusandlusega kooskõlla viimist. Dr Orenstein ja tema kolleegid algatasid lapse jaoks eriprogrammi (compassionate use programme), ning pärast ulatuslikke ettevalmistusi ja vajalike lubade saamist alustati ravi. Teadlased valmistasid laboratooriumis terve WWOX geeni koopia ja paigutasid selle spetsiaalselt muundatud viirusvektorisse. Viirus ei põhjusta haigust, vaid toimib transpordivahendina, mis viib geeni sihtkohta. Neurokirurg süstis geeni sisaldava preparaadi otse lapse ajju. Seejärel hakkasid osa närvirakkudest tootma WWOX valku, mida lapse organism ise valmistada ei suutnud. Sisuliselt anti ajurakkudele uus toimiv geenijuhend.

Miks süstiti ravim otse ajju?

Aju kaitseb väga tõhus vere-aju barjäär, mis takistab paljudel ravimitel närvikoesse jõudmast. Mitmete geeniteraapiate puhul piisab ravimi süstimisest vereringesse, kuid selle haiguse korral otsustasid teadlased viia geeni otse ajju, et võimalikult suur osa vajalikest närvirakkudest selle kätte saaks. See muutis protseduuri keerukamaks, kuid suurendas ravi tõhusust.

Kuidas lapsel praegu läheb?

Avaldatud andmete kohaselt oli laps ravi ajal kaheksakuune. Pärast protseduuri jäi ta kliiniliselt stabiilseks, raskeid kõrvaltoimeid ei täheldatud ning laps kirjutati haiglast koju. Esialgsetel andmetel ei ole raskeid epilepsiahooge kuu aja jooksul uuesti tekkinud. Samas rõhutavad teadlased, et tegemist on alles esimese patsiendiga ning lõplike järelduste tegemiseks on vaja pikemaajalist jälgimist.

Neuroloogiliste haiguste ravi uus suund

Ekspertide hinnangul võib selle saavutuse tähtsus ulatuda kaugemale ühest haruldasest haigusest. Viimastel aastatel on teadlased avastanud sadu geene, mille mutatsioonid põhjustavad raskeid lapseea neuroloogilisi haigusi. Paljude nende haiguste puhul on probleemiks ühe kindla geeni puudumine või talitlushäire. Kui puuduva geeni asendamine osutub ohutuks ja tõhusaks, võiks sama põhimõtet tulevikus rakendada ka teiste geneetiliste epilepsiate, arenguhäirete ja mõnede neurodegeneratiivsete haiguste puhul.

Mõnes mõttes meenutab see olukorda, mis tekkis pärilike võrkkestahaiguste ravis. Veel kümmekond aastat tagasi peeti neid ravimatuks, kuid nüüd on olemas geeniteraapiad, mis suudavad osal patsientidest nägemist parandada või säilitada.

Kas geeniteraapia võib epilepsia välja ravida?

Tänapäevased epilepsiaravimid aitavad paljusid patsiente, kuid need mõjutavad peamiselt haiguse tagajärgi ehk hoogude tekkimist. Geeniteraapia eesmärk on teistsugune – parandada või kompenseerida haiguse põhjust. Kõik epilepsiad ei ole geneetilised ning isegi geneetiliste epilepsiate puhul ei pruugi üks lahendus kõigile sobida. Kuid nende haiguste puhul, mille põhjustab ühe geeni defekt, võib geeniteraapia pakkuda võimalust haiguse kulgu oluliselt muuta.

Praegu on veel vara rääkida täielikust paranemisest. Kuid juba asjaolu, et puuduva geeni funktsioon õnnestus esimest korda inimese ajus taastada, on teadlaste hinnangul märgiline saavutus. See võib tähistada samasuguse uue ajastu algust neuroloogias, nagu geeniteraapia on juba toonud mõne päriliku pimeduse vormi, lihashaiguse ja immuunpuudulikkuse ravisse.

See jutuksolev läbimurre tugineb professor Aqeilani uurimisrühma rahvusvaheliselt tunnustatud teadustöödele, mis näitasid, et WWOX geen on närvisüsteemi arengu ja talitluse üks võtmeregulaatoreid. Need uuringud on aidanud luua aluse uute ravimeetodite väljatöötamiseks haruldaste geneetiliste neuroloogiliste haiguste jaoks ning on pälvinud rahvusvahelist toetust, sealhulgas Euroopa Teadusnõukogu (European Research Council, ERC) Proof of Concept toetuse, mille eesmärk on viia WWOX-geeniteraapia kliinilise kasutamiseni.

Kuigi imiku terviseseisundit jälgitakse edaspidi väga tähelepanelikult, tähistab see ravi olulist sammu haruldaste geneetiliste epilepsiavormide personaalse ravi arendamisel ning annab lootust peredele kogu maailmas, keda mõjutavad WWOX-geeniga seotud haigused.

Allikad: Schneider Children’s Medical Center, Hebrew University of Jerusalem, GlobeNewswire, Jewish News Syndicate (JNS), i24NEWS.

Viited uuringutele

Obeid M, Wang J, Abudiab B, Akkawi R, Aqeilan RI. WWOX in brain development and disease: Molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Neurobiol Dis. 2026 Jul;225:107446. doi: 10.1016/j.nbd.2026.107446 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42128308

Obeid M, Akkawi R, Repudi S, Singh PK, Abudiab B, Berent A, Brennan T, Weiss Y, Shekh-Ahmad T, Aqeilan RI. Neuron-Specific WWOX Gene Therapy Produces Dose-Dependent, Durable Rescue in a Model of WWOX-Related Epileptic Encephalopathy. bioRxiv 2026.03.11.710995; https://doi.org/10.64898/2026.03.11.710995

Repudi S, Kustanovich I, Abu-Swai S, Stern S, Aqeilan RI. Neonatal neuronal WWOX gene therapy rescues Wwox null phenotypes. EMBO Mol Med. 2021 Dec 7;13(12):e14599. doi: 10.15252/emmm.202114599 https://link.springer.com/article/10.15252/emmm.202114599

Repudi S, Steinberg DJ, Elazar N, Breton VL, Aquilino MS, Saleem A, Abu-Swai S, Vainshtein A, Eshed-Eisenbach Y, Vijayaragavan B, Behar O, Hanna JJ, Peles E, Carlen PL, Aqeilan RI. Neuronal deletion of Wwox, associated with WOREE syndrome, causes epilepsy and myelin defects. Brain. 2021 Nov 29;144(10):3061-3077. doi: 10.1093/brain/awab174 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33914858