B12-vitamiinil põhinev aine aitab glioblastoomi vastu

Lisaks üliohtlikule ajuvähile võib B12 ühend aidata ravida melanoomi, munasarjavähki, rinnavähki, neeruvähki ja ilmselt ka teisi kasvajaid.

Glioblastoma multiforme (GBM) ehk glioblastoom on endiselt surmav ajukasvaja, millele pole head ravi leitud. Keskmine elulemus jääb tavaliselt alla 15 kuu hoolimata operatsioonist, kiiritusravist ja keemiaravist. Üks suurimaid takistusi GBM-i ravis on vere-aju barjäär, mis takistab paljudel vähivastastel ravimitel tõhusalt kasvajakoesse jõudmast.

B12 vitamiin on keemilise nimetuse poolest kobalamiin (Cbl). Selle molekuli keskmes on koobalt ja see sisaldab metalli ning süsiniku sidet, mis on looduses suhteliselt haruldane. See on ühtlasi molekul, mis vaatamata oma suurusele suudab vere-aju barjääri läbida. Ka on teada, et paljud kasvajad “koguvad” aktiivselt B12 oma rakkudesse, sest vajavad seda oma elutegevuseks ja kasvuks. Teadlased on juba varem katsetanud “Trooja hobuse” lähenemist – koos B12 vitamiiniga viiakse kasvajasse lämmastikuoksiid, mis vabaneb just kasvajarakkudes ning kahjustab neid, käivitades apoptoosi ehk programmeeritud rakusurma.

Uuringus katsetati, kas nitrosüülkobalamiin (NO-Cbl) — lämmastikoksiidi vabastav B12-vitamiini analoog — suudab selektiivselt läbida vere-aju barjääri ja sihtida glioblastoomi kude. Katseid tehti nii laboris inimese ajuvähirakkudega kui ka glioblastoomiga rottidega. Tulemused näitasid, et NO-Cbl-il oli laiapõhjaline kasvajavastane toime mitmete vähitüüpide vastu, samas kui kesknärvisüsteemi kasvajarakuliinid näitasid ravile mõõdukat tundlikkust.

B12 ühend lämmastikoksiidiga koguneb kasvajarakkudesse

Oluline on see, et in vivo katsed näitasid, et NO-Cbl läbis edukalt vere-aju barjääri. NO-Cbl seondub organismi loomuliku transpordivalguga (transkobalamiin II) ning koguneb süsteemse manustamise järel eelistatult glioblastoomi koesse. Nitraaditasemed kasvajakoes püsisid kõrgenenuna isegi 24 tundi pärast ravi, samal ajal kui normaalsetes kudedes langesid tasemed kiiremini, mis viitab selektiivsele püsimisele kasvajas ja lokaalsele lämmastikoksiidi kohaletoimetamisele kasvaja mikrokeskkonnas.

Uuringus uuriti ka seda, kas NO-Cbl võiks tugevdada olemasolevate glioblastoomi ravimeetodite toimet. Glioblastoomi rakkudes näitas NO-Cbl tugevat sünergilist aktiivsust nii TRAIL-i kui ka temosolomiidiga kombineerituna, põhjustades märkimisväärselt suuremat kasvajarakkude paljunemise pärssimist kui kumbki ravi eraldi.

„See pilootuuring näitab, et NO-Cbl läbib vere-aju barjääri, koguneb selektiivselt ajukasvaja koesse ning toimib sünergiliselt nii väljakujunenud kui ka eksperimentaalsete glioblastoomi ravimeetoditega.“

Autorid näitavad ka biokeemilisi radasid, mille kaudu selline ravi toimib. Need kombineeritud mehhanismid võivad parandada tundlikkust isegi temosolomiidile resistentsetes glioblastoomi mudelites. Kokkuvõttes pakub see uuring tõendeid, et kobalamiinil põhinev lämmastikoksiidi kohaletoimetamine kasvajakoesse võib pakkuda paljulubavat uut strateegiat glioblastoomi raviks.

B12 ja lämmastikoksiidi ühendit saab ka täna raviks kasutada, aga …

On tõsi, et haiglalabori jaoks võib nitrosüülkobalamiini (NO-Cbl) süntees olla keeruline. Kuid ülikooli labori jaoks on see täiesti jõukohane ülesanne – katsete jaoks seda enamasti ülikoolide laborites ka tehakse näiteks nii. Ka on seda võimalik tellida mõnedest ettevõtetest. Probleem on rohkem bürokraatlik kui sisuline – ametlikult on selle ühendi kasutamine inimeste raviks sisuliselt keelatud – et pole piisavalt ohutusandmeid.

Kasvajad, kus B12 + NO ravimehhanismi on demonstreeritud

Melanoom

Üks varasem uuring näitas, et NO-Cbl muutis ravimresistentsed melanoomid tundlikuks TRAIL (Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) – ravi suhtes. Kasutati nii rakukultuure kui hiirtega tehtud katseid.

Seal oli oluline mehhanism:

NF-κB ellujäämusraja pärssimine,
kaspaas-8 aktivatsioon,
TRAIL-retseptori tundlikkuse suurendamine.

See on väga sarnane sellele, mida nüüd glioblastoomi puhul kirjeldatakse.

Munasarjavähk

Mitmes töös kasutati NIH-OVCAR-3 rakke:

näidati selektiivset NO-Cbl toksilisust,
seost CD320 ekspressiooniga,
ja DR4 retseptori S-nitrosüülimist.

See on oluline, sest seal kirjeldati üsna detailselt molekulaarset mehhanismi.

Rinnavähk

MCF-7 rinnavähi rakuliinides:

kõrgem transcobalamin süsteemi aktiivsus muutis rakud NO-Cbl suhtes tundlikumaks.

See viitab, et mehhanism võib sõltuda sellest, kui “B12-näljane” kasvaja on.

Neeruvähk ja muud kasvajad

DR4 S-nitrosüülimise uuringus kasutati:

neeruvähki (ACHN),
melanoomi,
munasarjavähki.

Seal näidati, et NO-Cbl muudab TRAIL retseptori otseselt keemiliselt aktiivsemaks. See on päris huvitav ja ebatavaline mehhanism: mitte ainult “mürgine NO”, vaid retseptori redoks-modifitseerimine.