Kolesteroolialandaja kahjustab vähi kaitsekilpi

Levinud kolesterooliravim nõrgestab munasarjavähi ja teiste kasvajate kaitsekilpi, aidates koos teiste ravimitega kasvajast jagu saada.

Paljusid munasarjakasvajaid ümbritsev vedelik aitab neil ellu jääda, kuid laialt kasutatav ravim võib aidata vähirakkude kaitset lammutada. Kõhuõõnevedelik, mida kaugelearenenud munasarjavähiga naised liigagi hästi tunnevad — astsiit ehk vedelik, mis on kogunenud kõhuõõnde — võib teha enamat kui lihtsalt ebamugavust põhjustada.

Kõhuõõnevedelik ehk astsiit aitab vähirakkudel ennast kaitsta

USA föderaalselt rahastatud Duke’i ülikooli uuring näitab, et see kõhtu kogunev vedelik aitab vähirakkudel ellu jääda, ennast kaitsta ja edasi levida — ning et aastakümneid kasutusel olnud kolesterooliravim võib seda vähi enesekaitset ja paljunemist häirida.

Laborikatsete ja patsientide proovide analüüs ei näita, et kolesterooliravim ründaks munasarjavähki otse. Küll aga viitavad need andmed, et vähi kasvukeskkonna muutmine võib teha kasvaja olemasolevatele vähiteraapiate poolt haavatavamaks.

„Arstid on seni pidanud astsiiti pigem sümptomiks kui haiguse aktiivseks edasiviijaks,“ ütles uuringu vanemautor Jen-Tsan Chi, Duke’i vähiinstituudi molekulaargeneetika ja mikrobioloogia professor ning vähibioloogia programmi kaasjuht. „Oleme nüüd teada saanud, et astsiit annab vähile ellujäämiseelise ja see täidab olulise lünga meie arusaamises munasarjavähi levikust.“

Arstid eemaldavad astsiidivedelikku, et leevendada valu, parandada liikuvust ja hõlbustada hingamist, pakkudes patsientidele leevendust isegi siis, kui see haigust ei peata. Astsiit esineb 90%-l kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidest.

Susan Murphy (vasakul), Andrew Berchuck, Yasaman Setayeshpour ja prof. Jen-Tsan Ashley Chi leidsid, et kolesterooliravim võib kahjustada munasarjavähi rakkude kaitsemehhanisme kõhuõõnes, tehes vähi tundlikuks teiste ravimite suhtes. Foto Mark Dolejs, Duke University School of Medicine.

Kõhuvedelik aitab vähirakkudel “roostetamissurma” vältida

Uue uuringu tulemused ütlevad, et astsiidivedelik toimib omamoodi kaitsekilbina, aidates vähirakkudel vältida teatud rakusurma vormi, mida nimetatakse ferroptoosiks.

Ferroptoos on kui omamoodi raku „roostetamine“. See tekib siis, kui rakus olev raud reageerib teatud rasvadega, põhjustades sellega rakumembraani lagunemise. Paljud metastaatilised vähirakud — need, mis liiguvad vabalt kõhuõõnes uusi kasvukohti otsides — on loomupäraselt sellise kahjustuse suhtes tundlikud.

Uuring, mis avaldati ajakirjas Nature Communications, näitab, kuidas need rakud sellest hoolimata ellu jäävad.

Teadlased paigutasid teaduskatsetes kasutatavad vähirakud ja patsientidelt värskelt saadud kasvajarakud päris patsientidelt kogutud astsiidivedelikku ning jälgisid, kuidas need reageerisid ferroptoosi vallandajatele.

Vedelik kaitses vähirakke, muutes nende rasvade talletamise viisi ja rauataseme kontrolli, blokeerides seeläbi rakusurma. Kaitseks piisas vaid väga väikesest kogusest: juba 2% ulatuses vedelikku sukeldamine kaitses vähirakke hävimise eest. Patsientidel ümbritseb see vedelik vähirakke täielikult.

„Meid üllatas, kui selektiivne see mõju oli,“ ütles uuringu esimene autor Yasaman Setayeshpour, Duke’i meditsiinikooli molekulaargeneetika ja mikrobioloogia doktorant. „Astsiit ei kaitsnud vähirakke teiste tuntud rakusurma vormide, nagu apoptoos või nekroos, eest — see blokeeris ainult ferroptoosi.“

Vana kolesterooliravim osutus ootamatuks abimeheks

„Et mõista miks, jagasime astsiidi põhikomponentideks — lipiidideks, valkudeks ja väikesteks molekulideks — ning testisime, mis juhtub, kui iga osa eemaldada. Kui eemaldasime lipiidid, kadus kaitsev mõju. See näitas, et just lipiidid on peamine põhjus, miks astsiit aitab neil vähirakkudel ellu jääda,“ selgitas ta.

Teadlased leidsid aga ootamatu abilise – besafibraadi – vanema kolesterooliravimi, mida kasutatakse triglütseriidide alandamiseks, muutes organismi rasvade töötlemise viisi.

„Lipiide alandavate ravimite testimise idee oli jäljendada seda, mis juhtub siis, kui lipiidid liigsest kõhuõõnevedelikust ehk astsiidist eemaldada,“ ütles Setayeshpour.

Kolesterooliravim taastas tundlikkuse ferroptoosi suhtes, kuid ainult siis, kui astsiit oli olemas. Ehk siis sõltus ravimi mõju vähi ümbruskonnast — antud juhul kasvajat ümbritsevast rasvarikkast vedelikust. Teadlased leidsid, et selle keskkonna sihtimine, kasutades ümberotstarbestatud ravimeid nagu besafibraat, võib muuta vähirakud olemasolevatele vähiraviskeemidele vastuvõtlikumaks.

See kolesterooliravim üksi – ilma nö päris-vähiravimiteta – kasvajaid siiski ei hävita ka astsiidi olemasolul. Katsetes võis küll märgata metastaaside kasvu aeglustumist või ka peatumist, kuid kolesterooliravim ei asenda keemiaravi ega teisi vähiravi viise.

Puudutab ka jämesoole- ja kõhunäärmevähki ning aju metastaase

Chi sõnul võivad tulemused olla olulised ka teiste vähivormide puhul. Ka jämesoole- ja kõhunäärmevähk võivad levida kõhuõõnes. Ehk siis teisisõnu võib sedalaadi kolesterooliravimitel olla mõju ka teiste metastaatiliste kasvajate “enesekaitsele” nagu peritoneaalsele kolorektaalsele vähile ning pleura-, aju- või seljaaju metastaasidele.

„See töö näitab, kui oluline on kasvajat ümbritsev keskkond,“ ütles Chi. „Bioloogilised vedelikud nagu astsiit ei anna vähirakkudele lihtsalt liikumisruumi. Need aitavad vähi levikule aktiivselt kaasa.“

Foto: Duke’i ülikooli teadlased Yasaman Setayeshpour ja Jen-Tsan Ashley Chi uurivad, kuidas levinud kolesterooliravimite klass — fibraadid — võib eemaldada ühe peamise kaitsemehhanismi, mida munasarjavähi rakud kasutavad, muutes need ravile haavatavamaks.