Autor: Teadlased lahendasid Parkinsoni tõve aastakümneid kestnud mõistatuse, mis avab tee ravimite väljatöötamiseks. Saladus peitus mitokondrites.
PINK1 on see valk, mis avastati enam kui 20 aasta tagasi ja on seotud Parkinsoni tõvega. Seni polnud keegi suutnud kindlaks teha, milline see valk välja näeb, kuidas see mitokondri pinnale kinnitub või kuidas see aktiivseks muutub.
Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) Parkinsoni tõve uurimiskeskuse teadlased tegid ajakirjas Science avaldatud tulemuste põhjal kindlaks esimese mitokondritega seotud inimese PINK1 struktuuri. Töö võib aidata leida uusi ravimeetodeid Parkinsoni tõve jaoks ega ravimit selle progresseerumise peatamiseks.
Parkinsoni tõbi on kõige kiiremini kasvav neurodegeneratiivne seisund maailmas
PINK1 on Parkinsoni tõvega seotud valk, mis on Alzheimeri tõve järel teine kõige levinum neurodegeneratiivne haigus. Parkinsoni tõbe ei ole võimalik ravida.
Parkinsoni tõbi on salakaval, diagnoosimiseks kulub sageli aastaid, mõnikord aastakümneid. Sageli on haigusega seotud ligi 40 sümptomit. Sealhulgas on kognitiivsed häired, kõnehäired, kehatemperatuuri reguleerimise ja nägemishäired.
Näiteks Austraalias elab Parkinsoni tõvega üle 200 000 inimese, neist 10–20% saab diagnoosi juba enne viiekümnendat sünnipäeva. Parkinsoni tõve hind Austraalia majandusele ja tervishoiusüsteemidele on hinnanguliselt üle 10 miljardi dollari aastas.
Läbimurre Parkinsoni tõve mõistmisel pärast aastakümneid kestnud uurimistööd
Mitokondrid on raku jõujaamad, mis toodavad energiat raku tasandil kõigis elusolendites. Palju energiat vajavad rakud – nagu ajurakud – võivad sisaldada sadu või tuhandeid mitokondreid. Geen PARK6 kodeerib PINK1 valku, mis toetab rakkude ellujäämist, tuvastades kahjustatud mitokondreid ja märgistades need selleks, et nood eemaldataks.
Tervel inimesel koguneb PINK1 kahjustunud mitokondrite membraanidele ja annab valgu ubikvitiini kaudu signaali, et katkised mitokondrid tuleb eemaldada. Kui valk PINK1 on muteerunud, kogunevad katkised mitokondrid rakkudesse.
Kuigi PINK1-d on seostatud Parkinsoni tõvega ja eriti Parkinsoni tõvega, mis tekib noorematel täiskasvanutel, ei suutnud teadlased seda visualiseerida ega mõistnud, kuidas see valk mitokondrile kinnitub ja seejärel sisselülitub.
Uuringu autor professor David Komander ütles, et tema meeskonna aastatepikkune töö on lahendanud mõistatuse, milline näeb välja inimese PINK1 ja kuidas see mitokondritele koguneb, et sisselülitada.
“See on Parkinsoni tõve uurimise jaoks oluline verstapost. Uskumatu on lõpuks näha PINK1-d ja mõista, kuidas see mitokondritega seostub, ”ütles WEHI Parkinsoni tõve uurimiskeskuse labori juht prof Komander.
“Meie kindlakstehtud struktuur näitab palju uusi viise PINK1 muutmiseks, sisuliselt selle sisselülitamiseks, mis muudab Parkinsoni tõvega inimeste elu.”
Lootused Parkinsoni tõve ravile
Uuringu juhtivautor dr Sylvie Callegari ütles, et PINK1 töötab nelja üksteisele järgneva sammuga, kusjuures kahte esimest sammu pole varem nähtud.
Esiteks tunneb PINK1 ära mitokondri kahjustused. Seejärel kinnitub see kahjustatud mitokondritele. Pärast kinnitamist märgistab see valk mitokondri ubikvitiiniga, mis ühendab mitokondri Parkini valguga. Nii läheb kahjustunud mitokonder ümbertöötlusse.
“See on esimene kord, kui näeme inimese valku PINK1 kinnitununa kahjustatud mitokondri pinnale ja oleme avastanud märkimisväärse hulga valke, mis toimivad kinnitumiskohana. Samuti nägime esimest korda, kuidas Parkinsoni tõvega inimestel esinevad mutatsioonid mõjutavad inimese PINK1 tööd, ” ütles dr Callegari.
Ideest kasutada PINK1 potentsiaalsete ravimteraapiate sihtmärgina on pikka aega räägitud, kuid seda pole veel saavutatud, kuna PINK1 struktuur ja kuidas see kahjustatud mitokondritele kinnitub, ei olnud teada.
Uurimisrühm kasutab teadmisi, et leida ravim, mis aeglustab või peatab Parkinsoni tõve PINK1 mutatsiooniga inimestel.
50 miljonit rakku sureb ja asendatakse inimkehas iga minut
Üks Parkinsoni tõve tunnuseid on ajurakkude surm. Inimese kehas sureb ja asendatakse umbes 50 miljonit rakku iga minuti jooksul. Kui ajurakud surevad, siis erinevalt teistest keharakkudest on nende asendamise kiirus äärmiselt madal.
Kui mitokondrid on kahjustatud, lõpetavad nad energia tootmise ja eraldavad rakku toksiine. Tervel inimesel hävitatab rakk kahjustatunud mitokondrid rakusiseses protsessis, mida nimetatakse mitofaagiaks. Parkinsoni tõve ja PINK1 mutatsiooniga inimesel mitofagiaprotsess enam ei toimi. See tähendab, et vigased mitokondrid ja toksiinid kogunevad rakku, tappes selle lõpuks. Ajurakud vajavad palju energiat ja on selle kahjustuse suhtes eriti tundlikud.
Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array”, is published in Science https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu6445
Loe ka seda, kuidas praegu kasutatavad ravimid võivad Parkinsoni puhul abiks olla: Eesnäärme ravi kaitseb dementsuse, Parkinsoni, Alzheimeri eest