Ülivana hiidkilpkonn Jonathan teab pika ja terve elu saladust

Rahvusvaheline uurimisrühm on 194-aastast hiidkilpkonna Jonathani uurides toonud päevavalgele erakordselt pika eluea saladuse.

Vanderbilt Healthi neuroloogi ja genoomika tippteadlaste juhitud rahvusvaheline uurimisrühm on toonud päevavalgele ühe erakordselt pika eluea saladuse, uurides 194-aastast hiidkilpkonna Jonathanit. Jonathani saladus on seotud entroopiaga – bioloogiliste süsteemide kalduvusega muutuda aja jooksul korratumaks.

Rakkude jõujaamad, mis ei vanane

Üks vananemise tunnuseid on mitokondrite talitluse häirumine. Selle põhjuseks on kasvav entroopia ehk korratus promootorites – geneetilistes sisse- ja väljalülitamise lülitites, mis reguleerivad mitokondrite töö tõhusust. Mitokondrid on enamikes loomarakkudes leiduvad energiat tootvad organellid. Rakkude usaldusväärne energiavarustus on paljude bioloogiliste protsesside jaoks hädavajalik.

Hoolimata oma kõrgest east oli Jonathan kuidagi vältinud entroopia kahjulikku mõju. Tema genoomi hoolikalt uurides avastasid teadlased, et mitokondrite energiatootmises osalevate geenide promootorid olid säilitanud märkimisväärselt noorusliku „korrastatuse“. Selles mõttes oli ta justkui vaevu vananenud.

Need tulemused, mis avaldati 7. oktoobril ajakirjas Science Advances, viitavad võimalusele kaitsta mitokondreid geenide korrastamata avaldumisega kaasnevate vananemismõjude eest ning pikendada seeläbi inimese tervena elatud eluiga. Nii selgitas artikli vanemautor Stephen (Wes) Clark.

Rapamütsiini vananemisvastane toime

Loomkatsed on juba aastakümneid osutanud mõne patendikaitseta ravimi võimalikule vananemisvastasele toimele. Üks neist on rapamütsiin, mis töötati 1999. aastal välja siirdatud elundite äratõukereaktsiooni vältimiseks, rääkis Clark. Ta on Nashville’is tegutseva pikaealisuse uuringutele keskendunud mittetulundusorganisatsiooni Kallel Foundation (www.kallel.org) president ja juhtivteadur.

Ravimifirmadel on vähe rahalist motivatsiooni korraldada nende ravimite kliinilisi uuringuid, sest ravimeid ei kaitse enam patendid. Kallel loodi osaliselt selleks, et sellest ärilisest kitsaskohast mööda pääseda.

„Mittetulundusorganisatsioonina tahame teha kliinilisi uuringuid, mida ükski ravimifirma teha ei taha,“ ütles Clark. Piisava rahastuse korral „võiksime alustada järgmisel aastal“.

Miks päris eakatel kesknärvisüsteemi kasvajate kasv ei kasva?

Neuroonkoloog ja Vanderbilti ülikooli endine õppejõud Clark oli kaua mõelnud, miks suureneb aju ja kesknärvisüsteemi kasvajate esinemissagedus kuni umbes 85. eluaastani ning seejärel kasv peatub. Näiteks neuroblastoomid esinevad 90. eluaastates inimestel harva. Kas erakordselt eakad inimesed on nende kasvajate eest kuidagi kaitstud?

Umbes 20 aastat tagasi väljatöötatud järgmise põlvkonna sekveneerimise ehk NGS-i tehnoloogiad võimaldavad neile küsimustele vastuseid otsida. Nende meetoditega saab kiiresti määrata organismi kogu DNA ehk genoomi järjestuse või uurida genoomi kindlaid piirkondi, mille külge on kinnitunud geenide aktiivsust reguleerivad metüülrühmad.

DNA külge kinnitunud metüülrühmad (–CH₃: üks süsinikuaatom, mis on seotud kolme vesinikuaatomiga) toimivad geenide sisse- ja väljalülitamise lülititena, selgitas Clark. Metüülitud geenid on väljalülitatud, metüülrühmadeta geenid aga sisselülitatud. Kas metüülimine võiks olla seotud entroopia ja vananemisega?

Jonathan – maailma vanim elusolev maismaaloom

Foto: Joe Hollins, Retired Senior Veterinary Officer, St. Helena Agriculture and Natural Resources Division.

Clarki teaduslik teekond algas hetkest, mil ta kuulis Jonathanist, keda peetakse maailma vanimaks elusolevaks maismaaloomaks.

Clarki sõnul polnud enne seda uuringut keegi püüdnud määrata nii vana looma kui Jonathan metüülimismustri entroopiat ehk korratust, sekveneerides tema epigenoomi – keemiliste ühendite kogumit, mis reguleerib geenide avaldumist DNA-d ennast muutmata.

Jonathan koorus umbes 1832. aastal India ookeanis asuvas Seišellide saarestikus. Aastal 1882 viidi ta Saint Helena saarele – kaugele troopilisele vulkaanilisele saarele Atlandi ookeani lõunaosas, umbes 1930 kilomeetrit Angolast läänes.

Umbes 204 kilogrammi kaaluv kilpkonn elab koos teiste hiidkilpkonnadega saare kuberneri ametliku residentsi Plantation House’i territooriumil. Saint Helena on Briti ülemereterritoorium. Kuigi Jonathan on katarakti tõttu pime, on tal säilinud suurepärane kuulmine. Teda on külastanud mitu põlvkonda Briti kuningliku perekonna liikmeid, sealhulgas kuninganna Elizabeth II.

2017. aastal küsis Clark Saint Helena loomaarstilt Joe Hollinsilt, kas ta võiks saada sekveneerimiseks vereproovi. Vereproovi võtmisest keelduti, sest kardeti Jonathani tervise pärast, kuid Hollinsil lubati võtta looma põse sisepinnalt väike koeproov.

Nüüd pidi Clark kokku panema töörühma, kes kudet analüüsiks, ja leidma uuringuks raha. Selleks asutas ta Kallel Foundationi, millele pani nime Rootsi-Põhjala kevadet tähistava sõna järgi, pidades silmas „igavest kevadet“.

Vanderbilt-Ingrami vähikeskuses neuroonkoloogia uuringuid toetav Stephen Volandi teadusuuringute fond eraldas uuringu rahastamiseks 50 000 dollarit. Sõjaveteran ja Ida-Tennessee ettevõtja Voland asutas fondi koos abikaasa Terriga enne oma surma 2012. aastal. Ta suri glioblastoomi haruldase vormi tõttu.

Jonathani genoomi ja epigenoomi analüüsi juhtisid Kalleliga seotud teadlane Benjamin Vaisvil ning Daniel Schmitt Chicagos tegutsevast genoomika- ja bioinformaatikaettevõttest Igenbio Inc.

Vaisvil ja Schmitt on ajakirjas Science Advances ilmunud artikli esimesed autorid koos Angela Jonesiga, kes juhib NGS-teenuseid keskuses VANTAGE (Vanderbilt Technologies for Advanced Genomics). VANTAGE on Vanderbilt Healthi ühiskasutatav genoomiuuringute keskus.

Jones ja tema kolleeg Madison Taylor juhtisid uuringu DNA ja epigeneetiliste tunnuste sekveneerimist. „Angela, Madison ja kogu VANTAGE’i meeskond olid selle artikli valmimise jaoks võtmetähtsusega,“ ütles Clark.

Mitokondrite töö täpsus on võtmetähtsusega

Rahvusvahelise eksperdirühma abiga tegid teadlased kindlaks, et mitokondrite talitluse ja RNA töötlemisega seotud promootorites oli „madal metüülimise entroopia“. Ekspertide seas oli ka California ülikooli Los Angelese haru ehk UCLA teadlane Steve Horvath, PhD, kes on tuntud metüülimisel põhineva vananemiskella kontseptsiooni äljatöötajana.

Teadlased järeldasid, et sellest tulenev „geenide väga täpne avaldumine“ elutähtsates bioloogilistes radades kaitses Jonathanit osaliselt vanusega seotud seisundi halvenemise eest. See tulemus sarnaneb 2025. aasta uuringuga, milles leiti 117-aastasel naisel „erakordselt tõhus mitokondrite talitlus“.

Jonathani „saladuse“ kinnitamiseks on vaja lisauuringuid vereproovidega, mis võimaldavad saada täielikuma ja „puhtama“ DNA järjestuse. Clarki sõnul kavatseb sihtasutus laiendada oma uuringuid ka teistele pikaealistele liikidele ja muudele vananemisega seotud bioloogilistele radadele.

Clark pole veel Saint Helenal käinud, kuid ootab põnevusega kohtumist Jonathaniga ja võib-olla ka nende teaduskoostöö jätkamist. Seni on see tema sõnul olnud „tõeliselt hämmastav teekond“.