Vähi kasvuhooba saab blokeerida

Avastati keemilised ühendid, mis blokeerivad vähki käivitava geeni RAS ja kasvajale olulise signaaliraja vahelise “suhtluse”.

The Francis Crick Institute ja Vividion Therapeutics teadlased on tuvastanud keemilised ühendid, mis suudavad täpselt blokeerida peamise vähki käivitava geeni RAS ja kasvaja kasvu jaoks olulise biokeemilise signaaliraja vahelise infovahetuse. Esimene inimestega tehtav katse juba käib!

Esimene inimestega tehtav katse juba käib!

Kui praegu inimeste peal alustatud esimese kliinilise uuringu käigus selgub, et ravimid on ohutud ja tõhusad, saab neid kasutada paljude erinevate vähitüüpide raviks, kahjustamata terveid rakke.

RAS-nimeline geen on muundunud umbes igal viiendal vähijuhul. Mutatsioon lukustab selle geeni toodetud valgu aktiivsesse olekusse, andes vähirakule käsu jätkata kasvu ja jagunemist. RAS-valk paikneb rakku ümbritsevas membraanis ja on raku kasvusignaalide „teatejooksu” esimene „jooksja”. RAS-valgu või selle juhitavate ensüümide täielik blokeerimine võib aga põhjustada kõrvaltoimeid, kuna samad kasvuinfo rajad on olulised ka tervetele rakkudele. Näiteks ensüüm PI3K veresuhkru taseme reguleerimises, nii et selle blokeerimine võib põhjustada veresuhkru taseme suurt tõusu ehk hüperglükeemiat.

Leitud ühendid terveid rakke ei kahjusta

Ajakirjas c avaldatud töös kasutas uurimisrühm keemiliste ühendite sõeluuringut ja bioloogilisi katseid, et leida ja testida ühendeid, mis suudavad blokeerida RAS-i ja PI3K interaktsiooni ilma tervetele rakkudele kahjulikult mõjumata.

Vividion Therapeutics teadlased tuvastasid rea väikeseid ühendeid, mis kinnituvad just PI3K pinna külge RAS-i sidumiskoha lähedal. Kasutades The Francis Crick Institute teadlaste välja töötatud testi, avastati, et need ühendid takistasid ensüümi PI3K ja RAS-valgu omavahelist seondumist, kuid ei takistanud PI3K-l suhtlemast teiste molekulidega.

Teadlased ühte neist ühenditest kopsukasvajatega hiirtel ning leidsid, et ravi peatas kasvajate kasvu. Oluline on, et nad ei leidnud märke veresuhkru taseme tõusust. Seejärel katsetati uut ravimikandidaati kombinatsioonis ühe või kahe teise ravimiga, mis sihivad samuti RAS-signaaliraja ensüüme. Selline kombinatsioon andis tugevama ja pikemaajalisema kasvajavastase toime kui üksikravimid.

Lõpuks testis uurimisrühm ravimikandidaati ka hiirtel, kellel olid kasvajad, mis sisaldasid mutatsioone teises vähki soodustavas geenis HER2. See geen on sageli rinnavähi põhjustaja ja HER2-valk suhtleb samuti PI3K-ga. Teadlased täheldasid sarnast kasvu pidurdavat toimet ning üllatuslikult oli see toime RAS-ist sõltumatu. See viitab, et ravimikandidaat võib toimida veelgi rohkemate kasvajatüüpide korral.

Praegu hinnatakse uue vähiravi ohutust ja koostoimeid teiste ravimitega

Ravim on nüüd jõudnud esimese kliinilise katse etapini inimestel, kus hinnatakse selle ohutust ja kõrvaltoimeid patsientidel, kellel esinevad RAS ja HER2 mutatsioonid. Samuti hinnatakse, kas potentsiaalne ravi on tõhusam kombinatsioonis teiste RAS-i sihtivate ravimitega.

Julian Downward, Cricki Onkogeeni Bioloogia Labori juhtteadur, ütles:
„Kuna RAS-geen on muteerunud paljudes vähivormides, oleme aastaid püüdnud leida viisi, kuidas takistada selle interaktsiooni raku kasvuradadega, kuid kõrvaltoimed on takistanud raviarendust. Meie koostöö on selle väljakutse ületanud, sihtides täpselt PI3K ja RAS interaktsiooni, jättes PI3K vabaduse suhelda teiste sihtmärkidega. On väga põnev näha, et need kliinilised uuringud algavad — see näitab, kui oluline on keemia ja bioloogia mõistmine, et jõuda lahendusteni, mis võivad vähipatsientidele reaalselt kasu tuua.”

Matt Patricelli, Ph.D., Vividion Therapeutics teadusjuht, lisas:
„See avastus on suurepärane näide sellest, kuidas uued teaduslikud lähenemised võivad avada täiesti uusi võimalusi vähi vastu võitlemiseks. Kujundades molekule, mis takistavad RAS-i ja PI3K seondumist, võimaldades samas tervetel rakkudel oma tööd jätkata, oleme leidnud viisi, kuidas selektiivselt blokeerida üht võtmesignaali vähi kasvus. On väga rahuldust pakkuv näha, kuidas see teadus liigub nüüd kliinilisse etappi, kus sellel on potentsiaal tõeliselt patsientide elu mõjutada.”

Viide teadustööle

Klebba, J. et al. (2025). Covalent inhibitors of the PI3Ka RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2. Science. 10.1126/science.adv2684.