Eksperimentaalne Trooja hobune hävitas vähi

Eksperimentaalne ravi ründab vähi „ajupestud ihukaitsjaid“. Ravi toimib nagu „Trooja hobune“, kutsudes immuunrakud kasvajasse.

Mount Sinai haigla Icahni Meditsiiniinstituudi teadlased on välja töötanud eksperimentaalse immunoteraapia, mis läheneb metastaatilisele vähile üsna ebatraditsiooniliselt. Selle asemel, et rünnata vähirakke otse, sihib see rakke, mis vähki kaitsevad.

Uuring viidi läbi agressiivse metastaatilise munasarja- ja kopsuvähiga katseloomadega. See viitab, et tekkimas on uus kasvajate ravistrateegija.

Trooja hobuse loost inspireerituna sihtitakse makrofaage – rakke, mis kaitsevad vähirakke. Ravi „desarmeerib“ need kaitsjad ja avab kasvaja väravad, et immuunsüsteemi teised rakud ja “mitteajupestud” makrofaagid saaks siseneda ning vähirakud hävitada.

Vähk loob enda kaitseks kindluse

Metastaatilised ehk siiretega vähid põhjustavad valdava enamuse vähiga seotud surmadest. Selliseid kasvajaid, nagu kopsu- ja munasarjavähk, on praeguste immunoteraapiatega olnud eriti raske ravida. Üks peamisi põhjusi on see, et kasvajad suruvad aktiivselt maha meie immuunsüsteemi oma vahetus ümbruses, luues vähirakkude ümber justkui kaitsva kindluse, selgitavad uurijad.

„See, mida me kasvajaks nimetame, koosneb tegelikult vähirakkudest ja neid ümbritsevatest rakkudest, mis vähirakke toidavad ja kaitsevad. See on müüridega kindlus,“ ütleb juhtivautor Jaime Mateus-Tique, Icahni immunoloogia ja immunoteraapia õppejõud. „Immunoteraapia tegemisel puutusime korduvalt kokku sama probleemiga — me ei pääse selle kindluse valvuritest mööda. Seega mõtlesime: mis siis, kui sihiksime neid valvureid, muudaksime nad kaitsjatest sõpradeks ja kasutaksime neid väravana, et tuua kindlusesse immuunsüsteemi purustusjõud?“

Need vähki kaitsvad rakud on kasvajaga seotud makrofaagid. Terves koes toimivad makrofaagid esmareageerijatena, võideldes infektsioonidega ja aidates kahjustusi parandada. Kasvajad on need makrofaagid aga ümber programmeerinud tegema vastupidist — blokeerima immuunsüsteemi puhastusoperatsioone ning aitama vähil ellu jääda ja levida.

Uus ravi ründab kasvaja poolt “ajupestud” makrofaage

Uurimisrühm katsetas raviga, mis hävitab spetsiifiliselt kasvajaga seotud makrofaagid, säästes normaalseid. Nii muudetakse kasvaja immuunsust pärssivast immuunsust aktiveerivaks. Nad kasutasid geneetiliselt muundatud immuunrakke, nn CAR-T-rakke, mis on tehtud patsiendi enda T-rakkudest. Tavaliselt luuakse CAR-T-rakke vähirakkude äratundmiseks ja hävitamiseks, kuid paljude vähitüüpide puhul puuduvad head sihtmärgid ja loodud rakud ei suuda vähirakke ära tunda ning ründavad ka terveid rakke. Seetõttu kavandas meeskond CAR-T-rakud nii, et need tunneksid ära hoopis kasvaja makrofaagid.

Lisaks muundati CAR-T-rakke nii, et nad toodaks tugevat immuunsust aktiveerivat molekuli interleukiin-12 (IL-12), mis omakorda aktiveerib tapja-T-rakud. Kui hiiri, kellel oli metastaatiline kopsu- ja munasarjavähk, raviti nende CAR-T-rakkudega, olid tulemused silmapaistvad: hiired elasid kuid kauem ning paljud paranesid vähist täielikult.

Immuunsüsteem asub vähki ründama

Analüüsid näitasid, et teraapia kujundas ümber kasvaja mikrokeskkonna, eemaldades immuunsüsteemi toimimist pärssivaid rakke ja meelitades ligi vähki tapvaid immuunrakke. See on oluline, kuna muudab teraapia „antigeenist sõltumatuks“ ning loob potentsiaali ravida paljusid erinevaid vähke, sealhulgas neid, mis tavaliselt immunoteraapiale ei allu. Sama lähenemine toimis nii kopsu- kui ka munasarjavähi puhul, mis näitab selle potentsiaali laiapõhjalise vähiteraapiana, ütlevad teadlased.

„Makrofaage leidub igas kasvajatüübis, mõnikord on neid rohkem kui vähirakke. Nad on seal, sest kasvaja kasutab neid kilbina,“ ütleb vanemautor Brian Brown, Icahni Genoomika Instituudi direktor ning immunoloogia ja immunoteraapia osakonna asejuht. „Kõige põnevam on see, et meie ravi muudab need rakud vähi kaitsjatest selle tapjateks. Oleme muutnud vaenlase liitlaseks.“

Teadlased rõhutavad, et on vaja uuringuid inimestel, et teha kindlaks, kas lähenemine on patsientidele ohutu ja tõhus. „See loob uue viisi vähi raviks,“ ütleb dr Brown. „Kasvaja makrofaage sihtides oleme näidanud, et võib olla võimalik elimineerida vähke, mis ei allu teistele immunoteraapiatele.“

Lootus inimeste vähiravile

Meeskond töötab nüüd lähenemise täiendamise kallal, eelkõige IL-12 vabanemise täpsema kontrolli saavutamiseks hiirte kasvajates. Eesmärk on maksimeerida tõhusust ja tagada ohutus, et katsetada teraapiat ka inimeste raviks. See strateegia võiks olla aluseks tulevastele CAR-T-teraapiatele, mis kujundavad kasvajaid ümber, sihtides nende tugirakke, mitte ainult vähirakke.